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澎湃新闻首席记者 贺梨萍

2021年11月9日pk555手游传奇网站，南非初次从病例样本中检测到一种新冠病毒变异株。11月26日pk555手游传奇网站，世界卫生组织（WHO）按照SARS-CoV-2病毒进化手艺征询小组的建议pk555手游传奇网站，将其定义为第五种“关切变异株”（VOC），取名希腊字母Omicron（奥密克戎）变异株。

截至1月17日，118个国度提交了奥密克戎病毒基因组序列374314条，奥密克戎变异株已成为全球优势流行株。2021年11月27日，奥密克戎输入中国香港；2021年12月9日，该变异株初次输入中国内地。自2022年1月8日之后，奥密克戎正式在天津、河南、深圳等地发作聚集性传染、跨省传布。

“没有想到病毒可以变革那么大那么快，那一点也是出人意料。”中国科学院院士、上海市免疫治疗立异研究院院长、上海交通大学医学院传授、清华大学医学院传授董晨在承受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时如是暗示。

做为一名资深的免疫学专家，董晨重点切磋免疫耐受和免疫应答的分子调控机造, 以理解本身免疫和过敏疾病的发病机理, 并摸索新型肿瘤免疫治疗。2021年，国际学术期刊《天然·免疫学综述》（Nature Reviews Immunology）回忆了过去20年免疫学范畴的20项标记性停顿，董晨的两项功效入选此中。

在那场已蔓延超越2年的COVID-19大流行中，董晨在亲近存眷新冠病毒突变自己和免疫应答之间的关系，以及新冠康复者和疫苗接种者对变异株免疫庇护力的改动。

此次奥密克戎变异株的特殊之处在于，其在刺突卵白呈现了大量的基因突变点。现实上，做为RNA（核糖核酸）病毒中的一种，新冠病毒的易于突变在科学家们的筹办之中，“它本身在复造过程中的复造机器就没有像人类基因复造那么准确，那是RNA病毒的一种‘本性’。” 清华大学医学院和万科公共卫生与安康学院传授张林琦此前在承受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时暗示。

BA.1/Omicron的分子图谱。南非柳叶刀尝试室等研究团队《天然》论文

顶级学术期刊《天然》（Nature）1月11日在线颁发了由南非柳叶刀尝试室、博茨瓦纳-哈佛艾滋病研究所伙伴关系等49家科研机构和单元的研究团队结合完成的一项研究。该研究描述了新冠病毒变异株奥密克戎在南非被判定的颠末以及早期的快速传布。研究团队恰是初次陈述发现奥密克戎的团队。

澎湃新闻（www.thepaper.cn）此前报导，研究团队在论文平分析，奥密克戎变异株主收BA.1的奇特之处在于，其刺突卵白上有30多个突变。15处发作在刺突卵白受体连系域（RBD），此中5个(G339D、N440K、S477N、T478K、N501Y)已被零丁证明加强了和人血管严重素转化酶2（hACE2）的连系。7个RBD突变(K417N, G446S, E484A, Q493R, G496S, Q498R和N501Y)估计会对RBD靶向中和抗体(NAbs)的4大类中至少3类的连系产生中度到强烈的影响。

研究病毒突变也是张林琦团队最重要的标的目的之一。张林琦在最新承受澎湃新闻记者采访时暗示，“包罗新冠病毒、艾滋病毒等，我们的研究目的就是找到广谱中和抗体。”在过去的2年里，张林琦团队和其他团队合做，获得了上千个抗体，在有“关切变异株”来袭时，他们需要停止亲近评估手里的“抗体储蓄库”能否仍然有效。

按照此前团队和国际上其他尝试室发布数据，张林琦等人此前开发的罗米司韦单抗（BRII-198）其实不受奥密克戎变异株所影响，连结了对奥密克戎变异株的中和活性。

然而，除中和抗体之外，张林琦也在存眷着免疫系统中另一个重要的角色——T细胞。若是说B细胞产生的中和抗体是“巡查兵”，时刻筹办清理病毒，那T细胞则被称为“杀手细胞”，间接负责攻击被病毒或其他病原体传染的细胞。

“奥密克戎出来以后，显然它匹敌体的逃逸是比力强的，如今全球获批上市的几个抗体药物效果打了差别水平的折扣。但是已经传染过的人或者接种过疫苗的人，他成立的免疫防御对奥密克戎有多大的庇护？那个如今还没有太多的报导，那个我们也想做一点相关的工做。”董晨强调，此中T细胞产生的细胞免疫才能的评估当下也变得更为重要。

张林琦表达了类似的概念，“关于新冠病毒的特异性T细胞应答的情况，其实从比来一段时间，以及在整个的研究过程中来看，确其实康复者和接种疫苗人中都可以展示出比力强的T细胞反响。”

然而，董晨和张林琦均提到，鉴于手艺手段受限等客不雅原因，在整个COVID-19大流行期间，科学界对T细胞免疫的研究不如中和抗体遍及。“良多问题还需要进一步研究，但是无论若何，研究T淋巴细胞在传染过程中和免疫过程中的反响水平，那一点长短常重要的。”张林琦强调。

免疫防御的另一臂：T细胞

人类对免疫系统的认知来自于免疫学的开展。200多年前，英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）从牛痘中造备活疫苗用于防治天花获得成。那是运用免疫干涉手段控造烈性流行症的范例，詹纳也被公认为免疫学之父。

开展至今，免疫学的概念已经超越了单纯抗传染的范围，但那仍然是免疫系统担负的最重要的功用。在应对新冠病毒的过程中，B细胞显然是“明星”。来源于骨髓中的造血干细胞、在骨髓中成熟、在体液免疫中产生抗体，B细胞起到了重要感化。值得一提的是，B细胞最早就是由董晨的博士生导师、2019年拉斯克奖获得者Max Cooper传授发现的。

当碰到抗原时，一部门B细胞会分化成核比力大的浆细胞，浆细胞负责排泄抗体，间接清理病毒；而另一部门B细胞颠末抗原激活后成为记忆B细胞，当再次碰到不异抗原时，记忆B细胞能敏捷做出反响，大量分化增殖。

“一般来说，抗体程度会下降得比力快，但是现实上还有记忆B细胞，那方面截至目前也没有得到充实的评估。”董晨谈到，和T细胞一样相对被“萧瑟”的，还有记忆B细胞，“但是记忆B细胞应该存活的时间更长，并且有的可能纷歧定在外周血里面，存在于组织里面或者在淋凑趣、脾脏那种器官里面，就不太容易评估。”

除了B细胞产生的体液免疫，匹敌病毒时重要的另一臂是T细胞负责的细胞免疫。T细胞起源于骨髓，但在胸腺中成熟。在胸腺中，T细胞增殖并分化为辅助T细胞、调理T细胞、细胞毒性T细胞或记忆T细胞。然后它们被送到外周组织、血液或淋巴系统中轮回。

一旦碰到恰当的抗原刺激，辅助T细胞会排泄被称为细胞因子的化学信使，它刺激B细胞分化为浆细胞；调理性T细胞的感化则是控造免疫反响；而细胞毒性T细胞，被各类细胞因子激活，连系并杀死传染细胞。

因而，总体来说，T细胞在免疫系统中饰演着多种角色。它既能够是“杀手细胞”，攻击被病毒或其他病原体传染的细胞；也能够是“助手细胞”的角色，撑持B细胞产生抗体。

值得留意的是，与B细胞匹敌原的识别不消，T细胞不克不及识别完好的天然抗原分子，需要抗原提呈细胞先将抗原降解为肽段，并由MHC分子递送到细胞外表才气识别。

香港科技大学、墨尔本大学等团队的研究人员于1月2日在《病毒学》（Viruses）杂志颁发了一项研究，为了确定奥密克戎能否能逃脱T细胞的反响，研究人员阐发了1500个SARS-CoV-2表位。他们将在奥密克戎中发现的相关肽序列停止了一系列计算机算法处置，那些算法可以很好地预测某些肽能否能与特定的MHC分子连系。他们发现，只要一些肽可能已经失去了与未突变时不异的MHC分子连系的才能。

5种新冠关切变异株中S-特异性SARS-CoV-2 T细胞表位有突变和无突变的百分比。香港科技大学、墨尔本大学等团队《病毒学》论文

英国布莱顿和苏塞克斯医学院免疫学主席Florian Kern传授在承受媒体采访时暗示，“那让我们相信，对T细胞反响至关重要的绝大大都多肽没有遭到奥密克戎中发现的突变的影响，它们仍然会与MHC分子连系。”当然，那项研究的局限性在于，尚没有生物学研究撑持那些发现。

香港科技大学电子与计算机工程系的Ahmed Abdul Quadeer博士是那项研究的做者之一，他认为新冠变异体遁藏T细胞反响可能相对困难。“那是因为，中和抗体次要识别新冠病毒的刺突卵白，而T细胞能够识别病毒的多个卵白量片段。”

康复患者和接种者体内的细胞免疫

董晨提到，如今各人都发现，新冠康复者体内是有T细胞免疫的，“那么T细胞按照功用次要分为两类，一类表达细胞因子叫CD4＋ T细胞，还有一类叫CD8＋ T细胞。”阐扬“杀手”功用的次要是CD8＋ T细胞。

“关于新冠来说，除了抗体以外，CD8＋ T细胞是很重要的，因为它们负责把传染的细胞覆灭掉，而在细胞之外的病毒一般来说才由抗体来负责，把它中和掉，或者把它肃清掉。”

早在2020年5月，董晨团队就和清华大学从属垂杨柳病院陈方团队和军事科学院军事医学研究院秦成峰尝试室结合，在顶级免疫学杂志Immunity正式颁发题为“Detection of SARS-CoV-2-specific humoral and cellular immunity in COVID-19 convalescent individuals ”论文，报导了COVID-19康复患者的体液和细胞免疫反响。

他们检测了14名COVID-19康复患者，阐发了体液和细胞免疫反响。研究成果提醒，COVID-19传染在几乎所有病人都陪伴着抗体产生, 抗体尤其是IgG可以在至少出院后2周程度维持较高。

在细胞免疫方面，他们通过火析康复患者的PBMCs (外周血单个核细胞)，发现康复者血液中总体T细胞比例与未传染者没有显著差别，但是通过IFN-γ ELISpot（酶联免疫黑点尝试）检测到针对差别抗原的特异性T细胞与未传染者有显著差别，此中S-RBD特异性T细胞散布最广，N卵白特异性T细胞量数量更高。此外，14位康复者的数据显示，中和抗体程度与N卵白特异性T细胞数量呈显著正相关。

他们认为，那项表白，COVID-19患者体内特异性体液免疫和细胞免疫也许协同工做来有效肃清病毒。如许的工做也在全球范畴内相继得到类似验证。

董晨团队随后还和北京地坛病院曾辉团队和军事医学科学院秦成峰团队等合做，阐发了COVID-19重症患者外周血样品。他们检测了10份COVID-19重症患者的血液样本, 发现70%的患者产生了中和性抗体。然而，相关于安康人，重症患者外周血中的NK和CD8＋ T细胞明显削减，CD4＋ T细胞中IFNg表达降低。最值得留意的是，重症患者外周血淋巴细胞不克不及针对SARS-CoV-2卵白产生IFNg。

那项研究表白，COVID-19重症患者细胞免疫反响有着缺陷，那关于理解COVID-19的发病机造, 以及造备有效疫苗供给了重要的理论根底。“关于重症患者来说，比拟于抗体，T细胞免疫是有比力大的缺陷的，患者只能有限地去产生一些抗体反响，那个可能是为什么患者没有法子把它完全肃清掉的原因。”董晨暗示。

2021年3月，广州医科大学呼吸疾病国度重点尝试室冉丕鑫团队结合国内多家病院和澳大利亚墨尔本大学团队在国际学术期刊《天然-通信》（Nature Communications）上颁发了一项研究，他们对差别人群检测SARS-CoV-2 免疫T细胞的增殖和激活才能，成果表白传染者和亲近接触者都产生了特异性的T细胞免疫，出格是无症状患者也具有较高的SARS-CoV-2特异T细胞免疫程度。

董晨还弥补提到一点，他们和其他课题组也发现，有一些康复者其实对新冠病毒没有产生中和抗体，但是他有T细胞应答，“所以致少在那一部门人中，他可能次要是依靠T细胞来肃清病毒，而不是中和抗体。”他强调，由此可见，T细胞长短常重要的。

张林琦谈到，从比来的一些已颁发的文章，或者是尚未颠末同样评断的预印本展现来看，确其实传染和免疫者身上能够察看到很强的T细胞反响，“不单单是针关于原始病毒的序列，针对新冠突变的，包罗德尔塔和奥密克戎都有很强的反响。所以毋庸置疑，T细胞在避免传染，以及降低或者说是延缓疾病停顿方面，起到了很重要的感化。”

抗体打了折扣，疫苗又若何评估？

奥密克戎在新冠病毒关键卵白上的大量突变别的界担忧，科学家们更先评估的是中和抗体和疫苗的有效性能否打折扣。

2021年12月23日，《天然》同时在线颁发了5篇评估疫苗和抗体对新冠病毒奥密克戎变异株有效性的论文。此中，哥伦比亚大学医学院传授何大一及其同事在此中一篇论文中提到，新冠疫苗和疗法对奥密克戎的效果要差良多。

研究团队查询拜访了4种次要的新冠肺炎疫苗——辉瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech）疫苗、莫德纳疫苗、强生疫苗以及阿斯利康疫苗——在来自54名参与者的样本中对奥密克戎的中和活性，那54名参与者均接种了完好的两剂疫苗（此中15名还接种了辉瑞-生物科技和莫德纳的加强针）。在所有疫苗类型中均察看到了抗奥密克戎有效性明显下降的现象，包罗在两名曾经传染过新冠病毒的参与者身上亦不破例。不外，在接种了辉瑞-生物科技或莫德纳加强针的参与者的样本中，其抗体中和率下降水平较小。

何大一等人还研究了19种针对奥密克戎变异刺突卵白的单克隆抗体的中和活性。参与测试的单克隆抗体包罗已获临床批准的治疗抗体，如REGN10987 (imdevimab)、 REGN10933 (casirivimab)、 COV2-2196 (tixagevimab)、 COV2-2130 (cilgavimab)、 LY-CoV555 (bamlanivimab)、CB6 (etesevimab)、Brii-196 (amubarvimab)、 Brii-198 (romlusevimab)以及S309 (sotrovimab)。成果显示，19种单抗中有17种完全或部门失去了中和才能。只要romlusevimab和sotrovimab保留了此中和活性。

但南非柳叶刀尝试室等团队的研究人员在上述《天然》的研究中提到，中和抗体只是疫苗和既往传染构成的免疫庇护的一个构成部门，估计细胞免疫反响受奥密克戎突变的影响较小。因而，疫苗接种仍然至关重要。

1月3日，美国贝斯以色列女执事医疗中心、美国哈佛和麻省理工拉贡医学研究所研究团队在医学预印本网站medRxiv上颁发了一项研究。该研究也指出，高度突变的奥密克戎变异体已被证明能够逃避目前编码新冠原始毒株刺突卵白免疫原的疫苗引发的大量中和抗体应答，招致打破性传染增加和疫苗效力降低。细胞免疫应答，出格是CD8+ T细胞应答，可能对预防严峻的SARS-CoV-2疾病至关重要。

他们的研究表白，当前的新冠疫苗诱导的细胞免疫对奥密克戎变异体具有高度的穿插反响性。承受强生Ad26.COV2.S或辉瑞BNT162b2疫苗接种的51名个别，显示了耐久的CD8+和CD4+ T细胞应答，并对德尔塔和奥密克戎变异体表示出普遍的穿插反响，包罗在中枢和效应记忆细胞亚群中。奥密克戎特异性CD8+ T细胞应答的中位数是新冠原始毒株特异性CD8+ T细胞应答的82%-84%。

他们在总结中指出，此前的临床前研究表白，在恒河猴中，CD8+ T细胞有助于抵御新冠新冠，出格是当抗体反响欠安时。在传染和接种疫苗后，也有报导称CD8+和CD4+ T细胞有耐久的反响。考虑到CD8+ T细胞在肃清病毒传染中的感化，细胞免疫可能在很大水平上有助于预防严峻疾病。

那项新研究出格强调，“那可能与奥密克戎尤其相关，该变异株逃逸了相当一部门的抗体反响。我们的数据表白，虽然削减了中和抗体反响和增加了打破性传染，但目前的疫苗可能对因为奥密克戎变异株而招致的严峻疾病仍然供给了大量庇护。”

荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心的临床病毒学家Corine Geurts van Kessel在承受《天然》杂志采访时暗示，跟着更多变异体的呈现，以及若是世界起头将存眷焦点从传染的数量转移到疾病的严峻水平的话，T细胞可能也会得到更多的存眷。她弥补道，你对传染性感兴趣，那么抗体可能是更重要的检测办法；然而，若是你对疾病的严峻性感兴趣，可能T细胞就变得愈加重要。

美国西雅图的生物手艺公司Adaptive Biotechnologies的首席科学官兼结合开创人Harlan Robins对《天然》杂志提起，上个月，辉瑞和BioNTech颁布发表，他们的新冠疫苗未能在2至5岁儿童中激发足够的抗体反响，“他们以至没有察看T细胞的反响。”他认为，匹敌体程度的过度存眷有时会让研究人员沮丧。Adaptive Biotechnologies公司专门开发研究T细胞的办法。

董晨对峙一点，T细胞免疫和抗体更好是平衡的。“一般来说，康复者里面那两者仍是比力平衡的，体液免疫和细胞免疫都是同时发作，并且还有必然的相关性，所以仍是共同得很好。”他们团队的研究目前看到，从康复患者的外周血中来看，至少在康复后有10个月里，仍能检测到T细胞免疫的存在。

上述Adaptive Biotechnologies公司和斯坦福大学医学院团队的研究人员2021年12月也在medRxiv上颁发了一项研究。他们连系以往尝试中确定的新冠疫苗的表位定位，以及从数千名接种疫苗或天然传染的个别中确定的T细胞受体(TCR)库测序，评估奥密克戎变异体的细胞免疫应答的影响。

研究发现，虽然20%的CD4+ T细胞表位可能遭到影响，但据估量，CD4+ T细胞介导的免疫丧失略高于30%，因为一些受影响的表位相对更具免疫原性。关于CD8+ T细胞，他们估量丧失约20%。再加上抗体的中和性预期大幅下降，新冠疫苗供给的整体庇护可能遭到倒霉影响。

但他们同时指出，从先前的变异阐发来看，疫苗匹敌症状性传染的有效性在很大水平上得到了维持，而且与T细胞反响有很强的相关性，但与中和性抗体反响并没有那么强的相关性。“我们估计，SARS-CoV-2疫苗诱导的剩余的70%-80%的靶T细胞仍可降低奥密克戎传染的发病率和灭亡率。”研究团队在论文中写道，“新冠病毒似乎违背了疫苗效力次要由抗体中和决定的原则”。

研究团队还指出，通过体液免疫和细胞免疫反响评估预测的新冠疫苗庇护效果的差别，突显了T细胞测试做为疫苗诱导免疫庇护的可靠办法的重要性，出格是在存在能够逃逸免疫监测的新变异体的情况下。他们强调，跟着新冠病毒的持续突变，还需要更多的研究来评估T细胞反响的进化预测价值。

手艺手段仍需进一步进步

董晨对澎湃新闻记者暗示，围绕新冠病毒诱导的特异性T细胞，有两个重点问题值得深切切磋。

第一个是病毒突变自己，“最新统计数据显示，中国疫苗接种总人数已经超越12亿人，所以如今我们的人群已经跟2年前完全纷歧样了，是有一些根底免疫庇护了，所以在那个根底上可能会有越来越多的无症状传染者，然后选择出来的病毒和没有免疫过的人群选择出来的突变株都有差别。”

第二点也尤为关键，就是要评估疫苗庇护力够不敷？若何去进一步加强？“面临病毒的突变，无论是康复者仍是接种过疫苗的人群，他的免疫力会不会有所变革？以及将来疫苗手艺道路的选择若何？”

董晨提醒道，“有打破性传染，是不是就意味着我们的疫苗不管用了？那仍然有待进一步研究。”他认为，从理论上来讲，灭活疫苗在应对病毒突变时具有必然优势，“mRNA疫苗或者亚单元卵白疫苗等，现实上都是根据原始毒株的序列研发的，它们对奥密克戎的庇护是更差的。比拟之下，因为灭活疫苗中的病毒卵白数量比力多，所以它的免疫庇护是比力广谱的，固然可能针对某一个卵白或者某一个区域，它的庇护力可能没有mRNA疫苗和亚单元卵白疫苗那么强。”

Quadeer博士也谈到类似的一点，按照新冠病毒疫苗的成分，各类应对体例之间会存在明显的差别。“关于以刺突卵白为靶标的疫苗，T细胞反响已被证明能够识别刺突卵白的多个表位。关于全病毒灭活疫苗，虽然相关文献相对较少，但T细胞反响已被证明除针对刺突卵白外，还针对其他构造卵白，如核衣壳和膜卵白。”

然而，大规模研究T细胞反响其实不容易。“比拟在新冠研究过程中中和抗体的评估来说，T细胞免疫应答研究比力少，就是因为它需要高量量的大量的T淋巴细胞，出格是PBMCs收罗好之后，需要特定的前提以活细胞形式贮存好，然后才气拿出来停止评估，要求比力高。”张林琦解释，那仅是第一点。

第二大难点在于，研究人员在评估T细胞的时候，需要很相对高贵的试剂，包罗新冠病毒卵白的肽段等。一般来说，关于免疫原性的评估从体液免疫和细胞免疫两个方面来停止，体液免疫评估次要通过ELISA办法检测新冠特异性抗体含量和抗体中和试验检测中和抗体滴度等；细胞免疫评估次要通过ELISPOT手艺（酶联免疫黑点尝试）检测T细胞排泄IFNg的细胞频次以及通过流式手艺检测胞内细胞因子量等。“多种因素招致了T淋巴细胞的研究相比照较少，别的因为利用的试剂、仪器、办法纷歧样，所以各尝试室之间得出来的数据不同也会比力大。”张林琦暗示。

董晨将之总结为手艺手段的复杂性。“一般的尝试室仍是很难做，所以我以前也呼吁过，关于不论是疫苗仍是传染引起的T细胞免疫应答，更好可以有类似于试剂盒那种办法，虽然不是马上可以做出来，但是需要研发那方面的检测手段，可以更灵敏更更简便。”

上述Adaptive Biotechnologies公司的开创人Harlan Robins同样认为，新的、更简单的T细胞研究办法可能会使那种办法在将来愈加可行。

此前的2021年1月6日，上述Adaptive Biotechnologies公司就在medRxiv 颁发了一项研究，他们开发了一种高通量、可扩展的检测SARS-CoV-2细胞免疫反响的办法TDetect™ COVID，加强了那种办法的有效性。研究团队认为，血清学(抗体)检测是评估新冠病毒传染或表露、疾病流行和发病率以及免疫庇护的次要体例，但其性能仍有良多限造，包罗在患者无症状或轻细的传染患者中抗体滴度较低，以至检测不到。他们同时指出，血清学检测可能不克不及反映个别原有免疫的实在水平，因为在20%-50%此前认为没有接触过新冠病毒的个别中发现了T细胞反响。

Adaptive Biotechnologies公司颁发在medRxiv 上的一项研究

研究团队认为，对十分少量的抗原敏感、仅与特定抗原连系、通过克隆天然扩增、全身性、耐久性等生物学特征，使得T细胞免疫反响能成为识别和逃踪疾病表露的抱负目的。

值得留意的是，虽然T细胞免疫庇护仍然能赐与我们自信心，但世卫组织在1月11日的一份声明中提到，固然奥密克戎变异株正在全球范畴内敏捷传布，但估计SARS-CoV-2的变异将会持续，且奥密克戎不太可能成为最初的“关切变异株”。

声明指出，目前新冠疫苗的重点仍然是降低严峻疾病和灭亡风险，以及庇护公共卫生系统。但同时提醒，反复加强接种原有成分疫苗的接种战略是不准确的，当前新冠疫苗的成分仍需要持续更新。

世卫组织官网

张林琦也对澎湃新闻记者提到，“固然T细胞确实有很重要的活性，就像我们的抗体，它也有很好的广谱活性，但是免疫逃逸也是一个十分现实，或者说是已经被证明到的实在的情况。”

在新冠病毒席卷之前，张林琦持久研究另一个至今无解的病毒——艾滋病毒。那种病毒面临T细胞时展示出强大的逃逸才能，那让他对病毒的突变尤为隆重。

责任编纂：李跃群

校对：刘威

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